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Par Le National |
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VIH/SIDA: Suivi virologique! Par Le National en collaboration avec RGL Maginfo
Réduire la charge virale globale de l'organisme est l'objectif thérapeutique principal des antirétroviraux dont le rôle est de bloquer la réplication virale et d'empêcher l'extension de l'infection à de nouvelles cellules. Le fait de pouvoir maintenir des niveaux de réplication indétectables avait fait dire à certains qu'il serait possible, en utilisant de tels médicaments, d'éradiquer l'infection et d'éliminer le virus de l'organisme. Plusieurs résultats récents sont venus contredire cette hypothèse :
Il reste de nombreuses questions encore sans réponse à ce jour, concernant notamment l'intérêt au long cours de traitements associant l'immunothérapie, la durée minimale de tels traitements, ainsi que l'intérêt d'éventuelles interruptions de traitement. En définitive, l'objectif thérapeutique en 1999 aura été à court terme une réduction rapide du taux d'ARN-VIH, associé à long terme à une bonne tolérance et à une bonne acceptation du traitement, pour maintenir au mieux le taux d'ARN-VIH plasmatique le plus bas possible et le plus longtemps possible. Ces conditions sont nécessaires pour maintenir ou restaurer un statut immunitaire fonctionnel, compétent et efficace.
Les conditions de prélèvement, de transport et l'expression des résultats rendus par les laboratoires sont identiques à celles décrites dans le rapport précédent. Il faut rappeler que le stockage des plasmas est obligatoire pendant une durée de un an à - 80° C. Un deuxième Contrôle National de Qualité pour l'ARN-VIH plasmatique a été mené en France en 1998 auprès de 109 laboratoires réalisant cet examen. Les résultats montrent de très faibles variabilités intra-laboratoires et inter-laboratoires, confirmant une bonne capacité des laboratoires à la réalisation de ces tests (Chouquet C., Lindecker V., Maisonneuve P. et al. Contrôle National de Qualité de l'ARN-VIH plasmatique. 1999, Agence du Médicament). Les trois tests disponibles actuellement en France présentent quelques modifications par rapport aux versions précédentes, cela concerne notamment leur sensibilité :
Des résultats préliminaires obtenus au cours d'essais thérapeutiques suggèrent qu'un taux d'ARN-VIH plasmatique maintenu inférieur à 20 copies/ml soit associé à une suppression virale plus complète et plus durable qu'une réduction d'ARN-VIH à un niveau compris entre 20 et 200 copies/ml, sans que la signification clinique de tels résultats soit claire (Raboud J., Montaner J., Conway B. et al. Suppression of viral load below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to therapy. AIDS, 1998, 12 : 1619-1624).
Des études effectuées lors de l'évaluation pour l'enregistrement de ces nouvelles trousses montrent que leurs caractéristiques sont équivalentes à celles des précédentes en terme de reproductibilité dans la quantification. Par contre, des problèmes de spécificité ont été mis en évidence pour la trousse Quantiflex (environ 7% de faux positifs) et pour la trousse Monitor (moins de 1% de faux positifs). Ces résultats obtenus à l'aide de sérums VIH-séronégatifs sont importants à prendre en compte lors de l'utilisation de ces tests au cours du diagnostic des primo-infections. Ils imposent la prudence : dans ce contexte, ces tests doivent uniquement être utilisés comme outil complémentaire, le diagnostic définitif de l'infection ne pouvant être posé que sur la présence d'une sérologie VIH positive. Aucune étude à ce jour n'a fait état de résultats d'ARN-VIH faussement positifs chez des sujets VIH séropositifs : dans ce contexte, ce problème de spécificité doit sans doute aussi exister.
Le résultat chez un même patient peut varier d'un facteur 3 (soit 0,5 log10) sur deux prélèvements consécutifs sans que cela représente une signification particulière; par contre dans les valeurs basses, la variabilité est plus importante et peut dépasser un facteur 3. Il faut rappeler que des infections intercurrentes ou une vaccination peuvent induire une augmentation transitoire de la charge virale :
Il faut souligner que les tests de quantification d'ARN-VIH sont spécifiques des souches VIH-1, aucun des tests actuels ne permet la quantification des souches de VIH-2 ni des VIH-1 groupe 0. De fait, en cas de résultats apparemment discordants entre un taux de CD4 bas et un ARN-VIH indétectable, il convient de discuter les résultats avec le biologiste. Lors de l'initiation d'un traitement, il est important de vérifier dans le dossier du patient qu'il existe un résultat positif de Western-blot VIH-1. Les différents tests n'ont pas la même capacité à quantifier les VIH-1 de sous-types non-B qui représentent 15 à 20% des VIH-1 circulant en France. La trousse Quantiflex présente les meilleurs performances en la matière, cependant la trousse Monitor s'est considérablement améliorée et des difficultés de quantification de certaines souches sont rarement observées. Par contre, la trousse Nuclisens n'a subi aucune modification alors qu'elle présentait de réels défauts de quantification de virus de sous-types non-B, il convient donc d'être très prudent lors de l'analyse de résultats obtenus pour de tels échantillons analysés par cette trousse (particulièrement chez des sujets d'origine africaine). C'est par comparaison des résultats obtenus à l'aide d'une autre trousse que l'on peut identifier un éventuel problème.
En l'absence de traitement, une surveillance du taux d'ARN-VIH tous les trois à six mois reste suffisante. La décision d'instaurer un traitement justifie de réaliser deux mesures à quelques semaines d'intervalle. Après initiation du traitement, une première mesure devrait être réalisée à un mois afin de vérifier une diminution correcte de la charge virale circulante. Par la suite, une surveillance régulière tous les trois mois semble raisonnable, sauf en cas de difficultés particulières (problèmes de tolérance du traitement, difficultés d'adhésion au traitement ou résultats virologiques et/ou immunologiques insuffisants). En cas de rebond important de la charge virale, il convient de contrôler les résultats par une deuxième mesure, avant de décider un éventuel changement de traitement. La quantification virale dans des compartiments tels que les ganglions ou le liquide séminal n'est pas recommandée actuellement dans la prise en charge de l'infection et le suivi thérapeutique. Les résultats obtenus au cours de protocoles thérapeutiques montrent, dans la majorité des cas, une réelle diminution de l'ARN-VIH du liquide séminal. Cependant, la persistance des cellules infectées a été rapportée par plusieurs groupes. Elle justifie totalement le maintien des mesures de prévention de l'infection, même chez des patients sous traitement efficace.
Elle est liée à des mutations sur les gènes codant la reverse transcriptase (RT) et/ou la protéase qui deviennent alors insensibles aux antirétroviraux. Compte-tenu de sa variabilité et de la dynamique de la réplication virale, les VIH existent dans l'organisme sous forme d'une population hétérogène de variants viraux, au sein de laquelle chaque mutation du virus peut être présente à plusieurs milliers d'exemplaires. Certaines de ces mutations, appelées mutations de résistance, sont associées à une diminution de la sensibilité du virus aux antirétroviraux. Ainsi, quand la réplication virale a lieu en présence de l'antiviral, celui-ci va opérer une sélection sur les populations de mutants préexistant à son instauration. Pour certains antirétroviraux, comme les inhibiteurs de RT non nucléosidiques, une seule mutation suffit à conférer au virus un niveau élevé de résistance; la sélection de résistance peut donc être extrêmement rapide. Pour d'autres antiviraux plusieurs mutations doivent être présentes sur le même génome viral pour que la résistance s'installe; dans ce cas la sélection des mutations se fera par étapes progressives. La meilleure prévention de l'apparition de résistance est assurée par une inhibition maximale et durable de la réplication virale. Deux types de tests de résistance existent : les tests génotypiques et phénotypoiques. La description de ces tests, leur interprétation, et leurs conditions de réalisation sont présentées à la fin du texte. Les recommandations qui suivent ne concernent que les tests génotypiques, les seuls réellement disponibles. Le rôle et la place des tests phénotypiques sont à l'étude.
L'utilisation large d'antirétroviraux et la sélection de souches résistantes chez les personnes traitées exposent à la transmission de variants résistants par voie sexuelle, parentérale ou de la mère à l'enfant. La transmission de virus résistant à des molécules appartenant à chacune des 3 classes thérapeutiques a été documentée. Il a été montré dans différentes études conduites aux Etats-Unis, pendant la période 1996-1998, chez des sujets en phase de primo-infection, que la fréquence de transmission de variants résistants variait de 5 à 20% (Yerly S., Kaiser L., Race E. et al. Reverse transcriptase ans protease gene analysis at the time of primary HIV-1 infection. 2nd International workshop on HIV drug resistance and treatment strategies. Lake Maggiore 1998, abstract n° 107). Cette fréquence, en France, est de l'ordre de 5% en 1997-1998. L'impact de la résistance primaire sur l'efficacité du traitement a été rarement étudié (Id. Ibid). Dans un travail récent mené chez 53 sujets traités au stade de primo-infection, il n'a pas été retrouvé de relation entre les mutations et la réponse virologique ou immunologique à 6, 12 et 18 mois. Des données similaires ont été observées dans la cohote française de primo-infection. Ces résultats suggèrent que d'autres paramètres, comme l'adhésion au traitement, jouent certainement un rôle majeur dans la réponse virologique. Les recommandations concernent la primo-infection et les infections récentes acquises qui se définissent par une contamination documentée datant de moins d'un an. Une surveillance épidémiologique prospective nationale de la résistance primaire aux antirétroviraux est indispensable. Par ailleurs, il serait souhaitable d'effectuer un recueil rétrospectif des données acquises en 1998 par les laboratoires de virologie qui pratiquent déja ces tests. Afin de permettre la surveillance épidémiologique à l'échelon national et de documenter pour le patient les rares cas où l'on observerait un échec thérapeutique (défini comme la persistance d'un titre d'ARN plasmatique supérieur à 200 copies/ml au 3ème mois de traitement), il est recommandé d'analyser la séquence génétique de la reverse transcriptase et de la protéase, sur le 1er prélèvement disponible du patient, avant toute mise au traitement. En aucun cas, ce test génotypique ne doit retarder la mise au traitement, mais son résultat devra être disponible pour le clinicien dans les trois mois qui suivent. Si le patient est à distance de la séroconversion, l'analyse de la résistance sera effectuée dans le cadre d'études épidémiologiques et indépendamment de l'instauration d'un traitement.
Les études réalisées chez des patients à distance de la primo-infection (plus d'un an après) et avant l'instauration du traitement mettent rarement en évidence la présence de mutations majeures de résistance. Ces études sont documentées par les résultats observés dans les essais thérapeutiques récents réalisés chez des patients naïfs. De plus, une étude française portant sur près de 400 patients analysés sur l'ensemble du territoire confirme totalement les résultats des essais thérapeutiques et démontre que plus on s'éloigne du moment de la contamination et plus la probabilité de mettre en évidence une mutation majeure de résistance est faible voire presque nulle après un délai d'un an (Descamps D., Costagliola D., Glaude G., et al. Prevalence of resistance mutations in antiretroviral naive patients : French national study. 3rd international workshop on HIV drug resistance and treatment strategies. San Diego 1999, abstract n° 123). A distance de la séroconversion et en l'absence de traitement, les souches sauvages ont habituellement un avantage réplicatif sur les souches mutantes. La réalisation des tests de résistance à distance de la séroconversion, pour guider le choix d'un traitement de première intention, n'est donc pas recommandée. La surveillance nationale, déja instaurée sous l'égide de l'ANRS, doit continuer.
Des publications ou présentations récentes ont documenté le rôle de la résistance dans les échecs virologiques, le pouvoir prédictif des mutations de résistance sur la réponse thérapeutique et l'utilité des tests dans la prise en charge thérapeutique. Le rôle des mutations de résistance dans le rebond de la charge virale a été clairement démontré dans les essais thérapeutiques utilisant des antirétroviraux en monothérapie : névirapine, lamvudine, ritonavir. Chez des patients présentant un échappement thérapeutique à un traitement de première intention, comportant un inhibiteur de protéase, plusieurs études ont montré que le rebond de la charge virale ne s'accompagnait pas de détection de mutants résistants vis-à-vis de cette classe d'antirétroviral.
Ainsi dans ces essais de traitement de première intention, le rebond de la charge virale ne s'accompagne pas de détection de mutations de résistance, sauf celle associée à la résistance à la lamivudine. Mais l'on sait que celle-ci est habituellement sélectionnée en quelques jours dès que l'ARN-VIH plasmatique devient détectable chez un patient recevant de la lamivudine. Le rôle de la résistance dans ces échecs virologiqes à un traitement de première intention ne semble donc pas déterminant, contrairement à ceux de l'adhésion ou de l'insuffisance de puissance du traitement antiviral. Il ne faut pas écarter la possibilité que les tests de résistance actuels ne soient pas capables de détecter une population virale résistante minoritaire. Il faut aussi insister sur le fait que toutes ces études ont analysé le rebond viral précoce, du fait d'un suivi rapproché des patients, ce qui ne correspond pas obligatoirement à la pratique clinique habituelle. Dans les échecs à des traitements de 2ème, 3ème ou 4ème intention, le rôle de la résistance est mieux établi. Plusieurs études rétrospectives ont documenté la valeur prédictive des tests de résistance sur l'efficacité d'un traitement alternatif. La réponse au traitement mesurée sur la diminution de la charge virale à la 12ème ou 24ème semaine, est corrélée à l'analyse phénotypique ou génotypique des souches avant l'instauration du nouveau traitement. Chez des patients antérieurement traités par des analogues nucléosidiques, la réponse à l'abacavir dépend de la sensibilité phénotypique des souches virales à cette molécule (Lanier R., Danehower S., Daluge S; et al. Genotypic and phenotypic correlates of response to abacavir. 2nd international workshop on HIV drug resistance and treatment strategies. Lake Maggiore 1998, abstract n° 52). Les mêmes auteurs ont montré que chez des patients traités à la zidovudine, la réponse à l'abacavir est liée au nombre de mutations associées à la résistance à la zidovudine (Id. Ibid). Chez des patients présentant un échec thérapeutique à un traitement comportant un inhibiteur de protéase, plusieurs présentations ont rapporté la valeur prédictive des résultats de résistance sur l'efficacité d'un traitement alternatif comportant un autre composé de cette même classe. Ainsi, il a été rapporté que la réposne à l'association ritonavir/saquinavir est associée au nombre de mutations sur le gène de la protéase, ainsi, mais à un moindre degré, qu'au titre initial de la charge virale et au nombre de traitements antérieurs (Zolopa A.R., Shafer R.W., Warford A. et al. Predictors of antiviral response to saquinavir/ritonavir therapy in a clinical cohort who have failed prior protease inhibitors : a comparison of clinical characteristics, antiretroviral drug history and HIV genotype. 2nd international workshop on HIV drug resistance and treatment strategies. Lake Maggiore 1998, abstract n° 54). Des résultats similaires ont été présentés en ce qui concerne la réponse au nelfinavir. Il faut souligner que ce type d'études est difficile à analyser car la réponse ne dépend pas seulement de la molécule étudiée mais aussi des autres antirétroviraux introduits lors du changement thérapeutique. Ainsi, il a été rapporté que chez des patients ayant reçu plusieurs traitements antérieurs, la réponse virologique, après un échec à l'indinavir, n'est maintenue que lorsque la souche virale est sensible phénotypiquement à au moins 2 des 4 antirétroviraux du traitement alternatif (Deeks S.G., Parkin N., Petropoulos C.J. et al. Correlation of baseline phenotype drug susceptibility with 16 week virologic response in a pilot combination therapy study in HIV-infected patients who failed indinavir therapy. 2nd International Workshop on HIV drug resistance and treatment strategies. Lake Maggiore 1998, abstract n° 53). Des résultats similaires ont été présentés dans l'essai Megahaart où une corrélation a été retrouvée entre le nombre de composés actifs (au minimum plus de 3 sur 6 à 8) et la réponse virologique. Enfin, dans l'essai CNAB 2007 associant abacavir, amprénavir et éfavirenz chez des patients très longuement prétraités, les résultats des tests génotypiques n'étaient pas prédictifs de la réponse virologique contrairement aux tests phénotypiques (Ait-Khaled M., Rakik A., Thomas D. et al. HIV-1 baseline genotype/phenotype and virological response following salvage therapy with Ziagen, amprenavir and Sustiva. 6th CROI, Chicago 1999, abstract n° 133). Deux essais, VIRADAPT et GART, ont évalué prospectivement l'intérêt des tests génotypiques dans la prise en charge de l'échec virologique.
Ces deux essais prospectifs semblent montrer l'intérêt de l'utilisation des tests génotypiques au cours d'un changement de traitement, dans un suivi à court terme. Ils ne montrent pas dans quelle situation clinique (1er échec ou échecs ultérieurs) le génotype est le plus utile. Plusieurs essais de ce type sont en cours aux USA et en Europe, dont l'essai Narval en France où les patients sont randomisés dans 3 bras : phénotype, génotype et pratique clinique. Echec au traitement initial Les tests de résistance peuvent ne pas être très informatifs s'ils sont réalisés précocement lors de l'échappement virologique. Il est certain que dans cette situation clinique, les traitements alternatifs possibles sont encore nombreux mais aussi que ce potentiel thérapeutique doit être préservé. Dans certains cas d'échec à un traitement de 1ère intention, les tests de résistance peuvent être particulièrement utiles pour éliminer les antirétroviraux qui s'avèreraient inefficaces du fait des résistances croisées : par exemple, après un traitement par la zidovudine, un traitement alternatif par l'abacavir ou la stavudine peut s'avérer peu efficace, si de nombreuses mutations associées à la résistance à la zidovudine ont été sélectionnées. De même, il est connu qu'un traitement par l'indinavir ou le nelfinavir peut sélectionner la mutation au codon 90 du gène de la protéase qui obère toute efficacité d'un traitement alternatif par le saquinavir. C'est aussi le cas lorsque la stratégie thérapeutique a comporté un changement différé par rapport au rebond de la charge virale, avec réplication virale pendant plusieurs mois, même à un niveau relativement modéré (de l'ordre de 5 000 copis/ml par exemple), qui entraîne à terme la sélection de mutations de résistance.
Echec à un traitement de 2ème, 3ème intention L'échec à un traitement de 2ème ou de 3ème intention constitue une indication des tests analysant la résistance du VIH aux antirétroviraux. Dans cette situation, le niveau de charge virale est compatible avec la sensibilité des tests (les tests génotypiques sont plus difficiles à réaliser lorsque la mesure de l'ARN-VIH plasmatique est inférieure à 1 000 copies/ml) qui peuvent ainsi être utilisés pour guider le clinicien dans le choix du nouveau régime thérapeutique. Les tests génotypiques documentant la séquence de la transcriptase inverse et de la protéase, doivent pouvoir s'intégrer à l'ensemble des paramètres clinico-biologiques du patient et l'analyse de la résistance du VIH aux antirétroviraux ne doit pas être dissociée de celle de l'histoire thérapeutique du patient et de son adhésion aux traitements. L'essai Narval (ANRD 88) devrait permettre de mesurer l'intérêt des tests génotypiques et/ou phénotypiques, dans ces situations cliniques. Multi-échecs Plusieurs essais de renforcement thérapeutique associant 7 à 8 antirétroviraux ont analysé les profils de résistance des patients présentant un échec thérapeutique après de nombreux traitements successifs (Miller V., Gute P., Carlebach A. et al. Baseline resistance and virological response to Mega-HAART salvage therapies. 6th CROI, Chicago 1999, abstract n° 130). Les analyses génotypiques montrent que dans ce cas un très grand nombre de mutations de résistance sont présentes dans les gènes de la RT et de la protéase avec une résistance probable à un très grand nombre de médicaments. Les analyses phénotypiques confirment ces résistances, souvent étendues à toute une classe d'antirétroviraux, et les résultats diffèrent peu de ceux du génotype. L'utilisation des tests génotypiques de résistance chez ces patients ne semble a priori que peu aider au choix des combinaisons antirétrovirales. Dans cette situation très complexe, les tests de résistance peuvent aider à supprimer du traitement des molécules qui en réalité sont inactives. L'absence de mutations associées à des traitements préalablement prescrits peut dans certains cas aider au choix des combinaisons des thérapeutiques qui seront recyclées.
Le traitement de prophylaxie post-exposition doit être instauré le plus précocement possible. Le choix du traitement du patient exposé doit se faire en fonction de l'histoire du patient source, quand elle est connue. Compte tenu du délai d'obtention du résultat du test génotypique, l'utilisation des tests de résistance n'est pas recommandée dans cette situation clinique. Des études épidémiologiques sont en cours, analysant le profil de résistance des patients sources. Indications des tests génotypiques de résistance
La mise en place des tests de résistance dans les laboratoires de virologie ne peut être comparée à celle des tests de mesure de la charge virale en 1996. Ces derniers, produits par des firmes commerciales, utilisaient des méthodes standardisées dans leur réalisation et leur interprétation. Les tests de résistance, aujourd'hui, n'ont pas encore acquis ce niveau de performances. Les tests génotypiques, les seuls disponibles, sont pour certains en voie de développement ou de perfectionnement. Leur interpétation reste difficile, nécessite une bonne expertise avec une mise à jour constante reposant sur les publications et les présentations. Méthodes et interprétations Les tests phénotypiques Les tests phénotypiques permettent la détermination de la concentration d'antiviraux inhibant 50% (CI 50) ou 90% (CI 90) de la réplication virale. La plupart des tests sont actuellement réalisés par les recombinants-virus-assay (RVA). Cette seconde génération de test a été mise au point en 1994 et repose sur l'obtention de virus recombinants pour réaliser les tests phénotypiques (Kellam P., Larder B.A. Recombinant virus assay : a phenotypic assay for assessment of drug susceptibility of HIV-1 isolates. Antimicrob. Agents Chemother., 1994, 38 : 23-301). Le génome viral est extrait du plasma des patients puis les gènes d'intérêt (RT et/ou protéase) sont amplifiés par RT-PCR associés à un plasmide contenant le génome viral complet délété vis-à-vis des gènes d'intérêt (RT et/ou protéase) permet d'obtenir des virus recombinants porteurs du gène muté. C'est sur ces virus que seront realisés les tests phénotypiques. L'analyse du résultat est habituellement réalisée par comparaison avec celle d'une souche contrôle sensible.
Ces tests possèdent plusieurs avantages : possibilité de tester les virus plasmatiques (les plus récemment produits) et relative rapidité d'exécution (Hirsch M.S., Conway B., D'Aquila R.T. et al. Antiretroviral drug resistance testing in adults with HIV infection : implications for clinical management. JAMA, 1998, 279 : 1984-1991). Cependant, ces tests, même miniaturisés et automatisés, nécessitent une infrastructure importante (laboratoire de sécurité, équipements ...) avec un nombre élevé de techniciens. Ils sont extrêmement coûteux et les contraintes techniques qu'ils imposent rendent leur utilisation très limitée à un tout petit nombre de laboratoires de recherche en France, où leur rôle dans la stratégie thérapeutique est à l'étude. Aucun essai n'a jusqu'à présent évalué l'intérêt dans la pratique de ce type de test, ni sa supériorité sur les tests génotypiques. L'essai Narval de l'ANRS devrait permettre de répondre à ces deux questions. Les tests génotypiques Les tests génotypiques permettent de rechercher les mutations associées à la résistance aux antirétroviraux. La recherhce des mutations s'effectue à partir de l'ARN viral plasmatique après extraction, transciption inverse et amplification par PCR des séquences nucléotidiques codant la transcriptase inverse et la protéase. L'analyse nécessite hibituellement une concentration plasmatique d'ARN viral supérieure à 1 000 copies/ml. Deux types de tests sont utilisables.
L'interprétation des mutations associées à la résistance aux antirétroviraux est complexe et nécessite une expertise particulière. Les tableaux ci-dessous (1,2,3) montrent les mutations associées à la résistance aux analogues nucléosidiques, aux inhibiteurs de RT non nucléosidiques et aux inhibiteurs de protéase. Les mutations majeures sont généralement sélectionnées les premières dans le processus d'accumulation des mutations, sont plus ou moins spécifiques de l'inhibiteur et ont un effet important sur la diminution de sensibilité du virus à l'antirétroviral concerné. Les mutations mineures ont peu ou pas d'effet sur le niveau de résistance déja atteint mais peuvent être sélectionnées parce qu'elles permettent au virus de retrouver pleinement ses capacités réplicatives. Cette distinction entre mutations majeures et mineures est essentiellement pertinente pour les mutations associées à la résistance aux inhibiteurs de protéase.
Conditions pratiques de réalisation La réalisation des tests phénotypiques et génotypiques nécessite une charge virale plasmatique minimale de 1 000 copies d'ARN/ml environ, même si parfois des résultats peuvent être obtenus avec des titres moindres d'ARN plasmatique.
L'équipement requis est extrêmement différent selon la technique utilisée. Toute méthode utilisant une PRC nécessitera comme d'habitude, un cloisonnement des manipulations qui devront s'effectuer selon un produit cohérent. Un technicien plein-temps réalise raisonnablement 20 analyses génétypiques (RT et protéase) par semaine. Le coût d'une technique maison standardisée ANRS a été estimé aux alentours de 400 F pour la réalisation du séquençage des gènes RT et IP. Mise en place des tests de résistance La mise en place des tests de résistance doit s'accompagner d'un recueil national d'informations sur les indications de leur prescription ainsi que sur leur impact sur le choix thérapeutique. Une fiche " type " de recueil d'information doit être élaborée. Il est nécessaire que l'accès aux tests de résistance soit équitable sur le plan national. Dans tous les cas, la prescription puis l'interprétation des tests de résistance doivent résulter d'une action concertée entre clinicien et virologiste.
Rapp. 1999 ss. Dir. Pr. J.F. Delfraissy
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