Sclérose en plaques : incertitudes et voies de recherche

(D'après RGL-Maginfo)

Chaque généraliste a fait ou fera un diagnostic de sclérose en plaques (SEP) : la maladie concerne 40 à 60 personnes sur 100 000 en France, essentiellement des jeunes femmes de 20 à 40 ans. On ignore toujours la cause de la maladie mais le diagnostic est plus rapide, plus précis et les interférons en ont amélioré le diagnostic.

Quelle est la place de la génétique dans la SEP ?

La maladie est multifractionnelle, faisant intervenir des facteurs génétiques et environnementaux. L'étude génétique de la sclérose en plaques n'a pas livré ses secrets. L'équipe du Pr Michel Clanet, à Toulouse, a réuni 84 fratries de sujets atteints et 100 cas sporadiques avec leurs témoins. La question était : y a-t-il des gènes de prédisposition à la sclérose en plaques ? Dans la plupart des populations caucasiennes, la maladie est associée à l'HLA DR2. Plusieurs criblages du génome ont été effectués, qui n'ont pas permis de dévoiler l'existence d'un gène majeur de prédisposition à la sclérose en plaques, mais cette prédisposition existe et est certainement commandée par plusieurs gènes.

Quel est l'intérêt d'un diagnostic précoce ?

Lorsque aucun traitement n'était disponible pour les patients atteints de sclérose en plaques, on pouvait attendre pour affirmer le diagnostic. Aujourd'hui, dans la mesure où l'on dispose d'un traitement utile pour les formes à évolution rapide, un diagnostic plus précoce est indispensable. La vitesse d'évolution varie beaucoup d'un individu à l'autre, mais elle est remarquablement fixe pour un malade donné. Cela n'empêche qu'il reste difficile d'établir un pronostic : seul un examen répété du malade, pendant plusieurs années, donne une idée de l'évolution future. Or la décision thérapeutique initiale dépend de l'évaluation évolutive. Cela dit, les nouvelles techniques de résonance magnétique permettront de mieux visualiser la perte axonale, la démyélinisation et la gliose, et l'activité au sein des lésions.

Quel est le substrat pahologique ?

C'est une maladie démyélinisante inflammatoire chronique atteignant de façon sélective la myéline du système nerveux central. Elle est due à une destruction des gaines de myéline qui entourent les nerfs. Cette destruction empêche la conduction des influx nerveux.

Certains sites sont préférentiellement touchés :

- la moelle épinière à mi-hauteur du rachis cervical,
- les régions entourant les ventricules cérébraux,
- les nerfs optiques.

Les foyers pathologiques entourent des petites veines d'où s'extravasent protéines, leucocytes et lymphocytes, contribuant à l'inflammation locale. L'étiologie demeure inconnue. Une réponse immunique aberrante relayée par les lymphocytes T serait à l'origine des plaques de démyélinistation.

La validité de ce mécanisme est renforcée par l'étude d'une maladie animale, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, que l'on peut induire chez des rats et des souris immunisés avec de la myéline. On constate au début de la maladie une libération de cytokines pro-inflammatoires (INF-gamma, TNF-alpha, IL-12), alors qu'au cours des phases de rémission sont libérées des cytokines régulatrices des réponses immunes (TGF-bêta, IL-10). Chez les animaux, on peut agir sur l'équilibre entre ces différentes cytokines et prévenir l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale. Le traitement est fondé sur cette observation. Chez l'homme, de nombreux arguments sont en faveur d'une réaction immunitaire spécifique d'antigène responsable de l'apparition et/ou de l'entretien de la sclérose en plaques.

Quelles manifestations de la maladie sur le plan anatomo-pathologique ?

Il y a une infiltration de la substance blanche de la moelle par des cellules inflammatoires. On note des signes d'activation des lymphocytes T et de lymphocytes B dans le liquide céphalo-rachidien des sujets en poussée (bandes oligoclonales IgG liées à l'activation des lymphocytes B et marqueurs d'activation à la surface des lymphocytes T).

Pourquoi a-t-on envisagé des traitements agissant sur l'immunité ?

Il existe une association et une liaison entre la maladie et les gènes du complexe HLA. Or les molécules HLA sont impliquées dans la présentation de l'antigène aux lymphocytes T. Les thérapeutiques immunodépressives ou immunodulatrices (interféron bêta) ont un effet bénéfique, alors que les thérapeutiques activant le système immunitaire (comme l'interféron gamma) ont un effet délétère.

Pour trouver de nouveaux traitements, les chercheurs s'attachent à deux voies principales.

• La première concerne les antigènes responsables de l'activation du système immunitaire : est-ce une auto-immunité vis-à-vis des composants du système nerveux central ou une réaction immune contre des antigènes exogènes encore inconnus ?
• La seconde concerne la démyélinistation : les lymphocytes T peuvent être cyto-toxiques vis-à-vis des oligodendrocytes et surtout activer, par la sécrétion de cytokines et chemokines, les cellules microgliales et les macrophages environnants, cette activation contribuant à la destruction de la myéline.

Comment résumer la clinique de la sclérose en plaques ?

La clinique de la sclérose en plaques est caractérisée par la grande variété topographique des symptômes, du fait de la dissémination des lésions dans l'espace et le temps. Il est donc difficile de systématiser l'affection.

On distingue deux grandes formes évolutives de sclérose en plaques : celle qui évolue par poussées et la forme à progression secondaire.

Dans le premier cas, les signes neurologiques apparaissent brutalement et régressent lentement en laissant ou non un handicap secondaire. Dans 15 à 20% des cas, une rechute survient au cours de la première année. Plus l'intervalle entre les poussées est court, plus le pronostic est mauvais. Au cours des formes à progression secondaire, le handicap s'accentue progressivement sans rémission des symptômes.

Quels sont les symptômes que l'on observe le plus souvent en premier ?

Une étude prospective en cours cherche à établir comment s'est passée la première poussée. Elle est menée en ville, ce qui limitera le biais apporté lorsque cette question est posée en milieu hospitalier. Les névrités optiques représentent la majorité des poussées initiales monosymptomatiques. Les atteintes sensitives puis oculomotrices viennent ensuite, enfin les troubles moteurs déficitaires. Lorsque les poussées inaugurales sont polysymptomatiques, elles associent,par ordre de fréquence décroissante, les troubles sensitifs, les troubles moteurs, l'ataxie, les troubles oculomoteurs, puis les déficits visuels et l'atteinte sphinctérienne.

Quel est l'examen de première intention ?

Avant l'ère de l'IRM, l'étude des potentiels évoqués était largement utilisée dans le diagnostic de la sclérose en plaques. La démyélinisation produit un ralentissement de conduction dont rend compte le retard de latence des potentiels évoqués.

On a étudié les potentiels évoqués visuels, auditifs et somesthésiques, puis les potentiels évoqués moteurs. Ils permettaient de confirmer une localisation lésionnelle ou de mettre en évidence une localisation infraclinique. Les potentiels évoqués visuels sont anormaux dans 36% des scléroses en plaques possibles, dans 68% des scléroses en plaques probables et dans 86% des scléroses en plaques certaines.

L'IRM est indispensable dans les formes monosymptomatiques ou atypiques, car elle permet de dépister des lésions infracliniques. Les radiologues peuvent, à l'heure actuelle, utiliser des séquences spécifiques permettant de repérer mieux les lésions. Il est possible de repérer les plaques actives et la dissémination des lésions dans le temps. L'IRM permet même de différencier les lésions : oedème, gliose, démyélinisation, raréfaction axonale. Une IRM encéphalique négative n'exclut cependant pas le diagnostic de sclérose en plaques : si l'on suspecte ce diagnostic, il faut lui associer une IRM de la moelle à la recherche de plaques hyperintenses.

La diffusion de l'eau et des substances chimiques est modifiée par les lésions liées à la sclérose en plaques. La démyélinisation produit une déstructuration qui diminue le pool de protons liés, le nombre d'échanges chimiques. Ces modifications peuvent être visualisées grâce à " l'imagerie de transfert d'aimantation ". Une nouvelle technique, l'IRM fonctionnelle par effet BOLD (blood oxygen level dependent) permet d'explorer les zones d'activation cérébrale au cours des différents programmes d'activation.
On peut analyser certains marqueurs au sein des tissus.

La meilleure connaissance des mécanismes d'apparition des lésions et de leur chronologie a permis d'envisager des traitements plus précoces des scléroses en plaques lorsque des arguments d'imagerie font suspecter une forme évolutive. On sait, grâce aux examens IRM, que le traitement par interféron bêta au début de la maladie réduit de 80% les prises de contraste sur l'IRM, et on a constaté que l'on réduisait de 30 à 40% la fréquence des poussées. De récents essais avec l'interféron bêta-1 ont démontré une certaine activité sur la maladie en progression continue.

Comment évolue la sclérose en plaques ?

Le risque de développer une sclérose en plaques après une atteinte mososymptomatique est plus important si l'IRM et l'étude du liquide céphalo-rachidien montrent des anomalies évocatrices.

C'est alors que le diagnostic sera porté. Les symptômes caractérisant une poussée sont soit identiques aux symptômes inauguraux soit nouveaux. Lorsqu'ils sont identiques à ceux du premier épisode, il est difficile de différencier une aggravation de cet épisode d'une nouvelle poussée.

La maladie peut également se révéler sous une forme progressive au cours de laquelle les troubles moteurs déficitaires ou cérébelleux évoluent progressivement durant plus de six mois. Certains symptômes atypiques, comme les céphalées, la fatigue, les douleurs neurologiques, surviennent aussi bien lors de poussées qu'en dehors.

Quelles sont les manifestations des poussées au cours de l'évolution ?

Les signes pyramidaux affectent 80% des patients à un moment ou à un autre de leur maladie. Les tableaux paraparétiques ou hémiparétiques sont fréquents pendant les phases progressives, mais on peut également observer des paraparésies aiguës au cours de la poussée inaugurale de la maladie, dans un tableau évoquant une myélite transverse.

La myélite peut régresser ou laisser des séquelles importantes. Un même patient présente souvent les mêmes signes au cours des poussées ultérieures. La répétition des poussées peut donner un déficit pyramidal permanent. Les signes pyramidaux sans déficit sont fréquents.

Les atteintes cérébelleuses sont fréquentes au cours des formes progressives. Elles peuvent souvent être associées à des poussées sévères avec des séquelles invalidantes. Les signes cérébelleux peuvent être statiques (avec ataxie à la marche) ou cinétiques, prédominant aux membres supérieurs et fréquemment associés à un tremblement cérébelleux ou des dyskinésies. Une dysarthrie cérébelleuse complète parfois le tableau.

Les atteintes du tronc concernent 75% des patients. Les troubles sensitifs sont variés : paresthésies, dysesthésies, sensations d'engourdissement, de peau cartonnée, d'eau qui coule sur la peau ... La topographie peut être distale, aux membres ou thoracique. Les signes sensitifs objectifs peuvent manquer.

Une diplopie accompagne souvent une poussée. On constate des atteintes des nerfs oculomoteurs (en particulier le III et le VI). La névralgie du trijumeau peut apparaître au cours des poussées ou être inaugurale (2 à 3% des névralgies du V sont liées à la sclérose en plaques). Le nystagmus est très fréquent. Les troubles visuels sont dominés par la névrite optique rétrobulbaire, surtout en début de maladie mais parfois, aussi, plus tardivement : outre la douleur locale, la vision devient floue et peut évoluer jusqu'à l'amaurose; une dyschromatopsie vert-rouge est fréquente; la récupération peut être totale ou partielle (après six mois, cependant, aucune récupération supplémentaire ne peut être attendue); 5% des patients, qu'ils soient ou non traités par corticoïdes, conservent une vision inférieure à 4/10.

Les troubles sphinctériens et génitaux évoluent indépendamment des poussées.

Comment évolue la sclérose en plaques selon le type de l'affection ?

Habituellement, au cours des premières années, la sclérose en plaques évolue par poussées. Au cours des premières années de la forme à poussées, apparaissent les symptômes cités ci-dessus, la récupération totale étant au début fréquente. Ultérieurement, des séquelles s'installent au décours des poussées. Le handicap reste stable entre les poussées : il ne progresse pas au cours de la forme rémittente. La forme secondairement progressive voit l'aggravation du handicap entre les poussées. C'est souvent à partir d'un certain degré de handicap que les poussées sont remplacées par une progression lente du déficit. La forme progressive primaire concerne 10 à 20% des patients.

Dès le début les symptômes s'aggravent de manière lente et soutenue, avec des phases plus lentement évolutives et des phases plus rapides. A côté de ces formes classiques, on observe des formes bénignes, sans séquelles entre les poussées, et des formes malignes.

Schématiquement, une fois sur trois la sclérose en plaques évolue par poussées distantes, suivies d'une rémission presque complète des symptômes; une fois sur trois, la maladie provoque un handicap progressif et dans un tiers des cas chaque poussée laisse un handicap qui s'aggrave poussée après poussée. L'espérance de vie est pratiquement normale et le recours au fauteuil roulant ne devient indispensable qu'une fois sur cinq.

Quelle différence y a-t-il entre les symptômes réversibles et les symptômes non réversibles ?

• Les symptômes réversibles sont liés à l'inflammation à l'oedème : on assiste à une disparition momentanée de la myéline. Les traitements anti-inflammatoires (corticoïdes) font disparaître l'oedème, mais la démyélinisation s'amende plus lentement. Lorsque la démyélinisation est totale, il peut n'y avoir aucune séquelle. Lorsque la démyélinisation persiste, les axones sont à nu. Or l'axone a besoin de sa gaine pour fonctionner : la dénudation définitive entraîne la dégénérescence fonctionnelle.
• Les symptômes irréversibles peuvent également être liés à la raréfaction ou à la disparition des fibres nerveuses : c'est le facteur le plus important d'irréversibilité.

Comment établir un pronostic ?

Paresthésies et névrites optiques inaugurales seraient associées à des formes moins graves. Les atteintes motrices inaugurales auraient une évolution plus rapide. Lorsqu'un degré de handicap est atteint depuis plus de six mois, la probabilité qu'ill soit définitif est proche de 100%.

La progression clinique de la maladie s'appuie sur la classification de Kutzke :

- le niveau 4 définit un début de gêne à la marche,
- le niveau 6, la nécessité de recourir à une canne,
- le niveau 7, la possibilité de faire seulement quelques pas chez soi en s'aidant des murs et des meubles,
- et le niveau 8, l'incapacité à effectuer le moindre pas.

Une évaluation statistique des années qui s'écoulent entre les différents niveaux à partir de la maladie donne :

- huit ans pour atteindre le niveau 4,
- vingt ans pour le niveau 6
- et trente ans pour le niveau 8.

Mais il existe de larges variations individuelles, l'évolution allant de la forme bénigne à la forme aiguë rapidement mortelle. Cependant, on note une extrême stabilité dans l'évolution pour un malade donné : une courbe mathématique peut être établie dès les premières années d'évolution, qui est en principe linéaire, à pente variable selon les malades.

L'IRM montre le degré d'inflammation (en particulier après injection de gadolinium). Les prises de contraste au gadolinium concernent exclusivement les lésions en activité. Cet examen permet d'ailleurs de constater, même en l'absence de signes cliniques, des processus inflammatoires dont la fréquence dépasse celle des poussées symptomatiques. On a pu quelquefois, à l'occasion d'examens pour un autre motif, mettre en évidence des zones d'activité correspondant à une sclérose en plaques non encore diagostiquée, encore infraclinique, qui ne s'est révélée que plusieurs mois ou années après.

Ce mécanisme inflammatoire intervient-il lors de chaque poussée ?

Ultérieurement, les périodes d'inflammation sont moins fréquentes et les zones d'inflammation moins étendues. Pourtant l'état des patients continue à s'aggraver.
Le mécanisme inflammatoire est remplacé par un mécanisme de destruction axonale, qui débute précocement, comme le montrent les examens complémentaires actuels, mais sans symptômes typiques. A partir d'un certain moment, cette période dégénérative devient cliniquement repérable. La raréfaction des axones s'accompagne d'une atrophie cérébrale.

Que dire au malade qui vient de faire un premier épisode monosymptomatique ?

La probabilité qu'il s'agisse d'une sclérose en plaques est d'autant plus élevée qu'il existe des signes à l'IRM et que le volume lésionnel global est plus élevé. La probabilité est grande si l'analyse du liquide céphalo-rachidien montre une distribution oligoclonale ou une élévation de l'index des immunoglobulines G. Les marqueurs génétiques n'ont pas de valeur prédictive. Lorsque le premier épisode est confirmé, il reste difficile de prédire l'évolution (seule la surveillance à long terme permet d'envisager un pronostic). On sait aujourd'hui que l'évolution de la maladie est plus lente chez les femmes, lorsque le début est précoce, lorsque la symptomatologie inaugurale est une névrite optique ou signe une atteinte du tronc cérébral. Un long délai avant la deuxième poussée ou l'installation d'un niveau 4 de la classification de Kutzke plaide dans le même sens. Les niveaux ultérieurs se succèdent sans plus de lien avec les signes cliniques d'installation de la maladie : on ne peut rien prédire, ce qui ne facilite pas la communication avec le patient.

Pourra-t-on mieux informer le malade dans les années à venir ?

Aucun paramètre clinique ni paraclinique ne permet d'informer de façon valable le malade sur son avenir fonctionnel. De plus, l'arrivée de médicaments d'efficacité limitée mais reconnue complique le pronostic. Ces médicaments sont peu pratiques, relativements chers, non dénués d'effets secondaires et l'on ne peut pas encore dire si, à long terme, ils retardent l'apparition des handicaps. Cependant, il semble que plus les traitements sont prescrits tôt plus ils sont efficaces.

Un essai thérapeutique d'interféron bêta administré dès la première poussée est en cours. Cet essai pourra dire s'il est important de traiter précocement.

A l'heure actuelle, le praticien prescrit encore empiriquement, quelquefois tardivement, alors que les possibilités thérapeutiques sont un peu dépassées. Dans les mois ou les années à venir, il est vraisemblable que la décision thérapeutique sera prise sur des données plus objectives, l'examen en résonance magnétique permettant de mieux appréhender la démyélinisation et la perte axonale.

Quelles sont les cibles des futures stratégies thérapeutiques ?

Schématiquement, on peut distinguer quatre étapes dans la physiopathologie de la sclérose en plaques :

• Entrée du lymphocyte dans le système nerveux central à travers la barrière hémato-encéphalique;
• Prolifération lymphocytaire dans le parenchyme;
• Dégradation de la myéline;
• Souffrance axonale.

A chacun de ces niveaux, on peut tenter d'agir :

• en bloquant l'entrée des lymphocytes,
• en stoppant leur prolifération,
• en interrompant la sécrétion des cytokines par les lymphocytes,
• en favorisant la remyélinisation,
• enfin en protégeant le neurone.