Hépatite C : antiviraux associés

La ribavirine (Rebetol) a obtenu son AMM dans l'hépatite C en août 1999, ce qui facilite incontestablement la prise en charge des patients. De plus, l'association ribavirine/interféron vient d'obtenir l'AMM dans le traitement de l'hépatite C, grâce aux études récemment publiées dans le New England Journal of Medicine et le Lancet, toutes deux réalisées sur des patients naïfs (encore jamais traités). L'association thérapeutique interféron (3 X 3 millions d'unités par semaine) + ribavirine apparaît en effet plus efficace que l'interféron seul puisqu'elle permet de passer de 15% de réponse virologique soutenue sous interféron seul à 41% sous association. L'étude américaine comme l'étude mondiale (pilotée par le Pr Thierry Poynard et publiée dans le Lancet) aboutissent aux mêmes conclusions : deux facteurs prédictifs de réponse au traitement peuvent influencer sa durée : le génotype du virus des patients infectés et la charge virale.

- Si le génotype du virus des patients infectés est de type 1, l'interféron seul ne provoque que 5% de réponses, contre 30% avec l'association, et le traitement doit être poursuivi un an. Si le génotype viral est de type 2 ou 3 (non 1), la réponse, de 30% sous interféron seul, atteint les 65% avec la bithérapie, et le même taux de réponse au traitement est obtenu après 6 ou 12 mois : on peut se contenter d'un traitement de six mois.

- Quant à la charge virale (mesurée par PCR quantitative avant la mise en route du traitement), elle est considérée élevée lorsqu'elle est supérieure à deux millions par millilitre (et faible au dessous). Plus la charge virale est élevée, moins bonnes sont les chances de réponse au traitement.

La véritable nouveauté concerne l'interféron alpha retard (Peg, Roche, et Pegyle, Schering-Plough), puisque les premiers résultats, obtenus sur des patients naïfs, datent de cette année. Une étude multicentrique mondiale, non encore publiée mais ayant inclus plus de mille de patients, a démontré que cette forme d'interféron, qui ne nécessite qu'une injection hebdomadaire au lieu de trois, était plus efficace (mais pas mieux tolérée) que l'interféron standard : 25 à 30% de réponse contre 13%. Ces résultats très prometteurs encouragent les laboratoires pharmaceutiques à tester l'association interféron retard + ribavirine (les études sont en cours), pour gagner encore quelques pour cent de réponse virologique soutenue. A terme, il est très probable que la forme retard remplacera l'interféron standard.

Autre progrès, concernant les patients non répondeurs à l'association interféron/ribavirine, avec un risque élevé d'évolution vers la cirrhose : des traitements anti-fibrosants (interleukine 10 essentiellement, déja testéée aux Etats-Unis et objet d'une communication au congrès 1999 de l'AASLD) semblent prometteurs.

L'interleukine 10 permettrait en effet chez ces patients une diminution du score de fibrose. Un large essai international de phase II a donc été mis en oeuvre, orienté plus particulièrement sur la population des patients qui malgré plusieurs traitements, n'ont pas obtenu de réponse virologique et continuent de développer une fibrose importante.

Concernant l'hépatite B, l'actualité de l'année à été l'obtention, en août 1999, de l'AMM de la lamivudine, antinucléoside administré per os à raison de 100 mg/j. Ce médicament est intéressant, car il est mieux toléré que l'interféron pour une même efficacité sur l'interruption de la réplication virale : aux alentours de 30% de séroconversion anti-e et environ 50% de disparition de l'ADN du VHB dans le sang.

Sa très bonne tolérance encouragerait une large prescription, mais la lamivudine provoque dans un nombre non négligeable de cas (environ 20% par an), une mutation YMDD au niveau de la polymérase du VHB. A court terme, lorsqu'elle survient, cette mutation semble responsable d'une forme de récidive infectieuse, toutefois moindre qu'avant traitement (le taux de transaminases apparaît moins élevé et surtout la quantité de virus circulant est plus faible). Les conséquences à long terme ne sont pas encore connues.

L'interféron reste donc le médicament de première intention chez les patients infectés par un virus sauvage. En revanche, la lamivudine peut être envisagée chez ceux qui n'y répondent pas ou le tolèrent mal.

La lamivudine paraît par ailleurs extrêmement intéressante chez les patients infectés par le VHB et qui ont une cirrhose constituée, car elle évite le risque de décompensation auquel expose l'interféron. Surtout lorsqu'il existe une indication de transplantation. La lamivudine représente le traitement de choix. Elle pourrait également trouver sa place chez les patients infectés par un mutant " pré-C " (infection qui se caractérise par l'existence d'un anticorps anti-HBe positif et d'un ADN circulant positif) et qui présente des lésions hépatiques relativement évoluées. Ces patients doivent être traités au long cours, ce qui semble difficile avec l'interféron seul.

• Toujours dans l'hépatite B, plusieurs molécules sont actuellement en cours d'essai, dans l'objectif d'obtenir des associations efficaces. Ainsi, des résultats prometteurs ont été observés avec l'adéfovir et l'entécavir, antinucléosides qui dérivent peu ou prou de ceux mis au point dans le cadre de la recherche contre le VIH.

Pr J.P. Bronowicki (CHU Nancy)